投注 分子酶学工程教育部重点实验室李全顺教授、朱镜璇副教授团队，针对蛋白质工程中组合序列空间庞大、实验评估成本高及多项性能难以兼顾等问题，开发了进化启发的多目标贝叶斯优化框架EvoMOBO。研究成果以“Evolution-Inspired Multi-Objective Bayesian Optimization for Protein Engineering”为题，在国际权威学术期刊《Angewandte Chemie International Edition》上发表。论文第一完成单位为投注 ，博士生温凯、硕士生王思睿（已毕业）为该论文的共同第一作者，李全顺教授、朱镜璇副教授为该论文的共同通讯作者。

EvoMOBO借鉴自然选择中后代过量产生与竞争筛选的过程，将蛋白语言模型与概率代理模型结合，从高性能亲本出发开展多次潜在空间搜索，再将候选序列汇入统一池进行全局竞争，选出序列进行评估。模型将各项性能保留为独立目标，通过偏向利用的候选生成与逐轮评估反馈，在有限预算下探索兼顾不同性能的序列组合。在DNA结合域双目标和ParD3抗毒素三目标基准测试中，EvoMOBO的平均目标区域命中率分别达到72.45%和17.98%，高于ALDE和EVOLVEpro。模块消融结果进一步表明，全局竞争与偏向利用能够进一步提高目标变体的富集效率。此外，仅用5或10个实测变体初始化时，EvoMOBO在DNA结合域测试中仍保持了较高的目标区域命中率。

在两项酶工程应用中，研究以机制相关的计算描述符提供初始化和逐轮模型更新所需的标签，实验仅用于最终验证。老黄酶GkOYE最佳变体的底物转化率由17.5%提高至95%，约为野生型的5.4倍；甲酸氧化酶AoFOx的代表性变体延缓了聚集，在相同初始酶活条件下，两轮光酶级联反应的污染物降解量约为野生型的两倍。研究表明，计算描述符即使不能精确预测实验结果，也可通过捕捉功能趋势引导优化，减少对逐轮湿实验的依赖。

图1 受进化理念启发的EvoMOBO框架

本研究得到国家自然科学基金、吉林省自然科学基金以及中央高校基本科研业务费专项资金资助。

全文链接：//doi.org/10.1002/anie.4133117